盐皮质激素受体拮抗剂螺内酯和坎利人类CYP11B1和CYP11B2的转化:产品的特点及其对盐皮质激素受体激活的影响

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所属分类:疗效
摘要

安体舒通和它的主要代谢产物坎利酮是强有力的盐皮质激素受体拮抗剂,因此,用作药物的治疗…

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盐皮质激素受体拮抗剂螺内酯和坎利人类CYP11B1和CYP11B2的转化:产品的特点及其对盐皮质激素受体激活的影响

亮点

人类CYP11B1和CYP11B2被示为转换螺内酯和烯睾丙内酯。

代谢物通过NMR鉴定为11β-,18-和19-羟基化衍生物。

代谢涂改对盐皮质激素受体的拮抗效应。

考虑CYP11B1和CYP11B2为药物代谢的是决定性建议。

摘要

螺内酯及其主要代谢产物坎利酮是有效的盐皮质激素受体拮抗剂,并且因此,施加作为药物为治疗原发性醛固酮增多症和原发性高血压的。我们报道了两种化合物可通过纯化的肾上腺皮质细胞色素P450 CYP11B1和CYP11B2被转换,而没有转换的在观察到选择性的盐皮质激素受体拮抗剂依普利酮。由于其自然功能,CYP11B1和CYP11B2开展葡萄糖 - 和盐的生物合成的最后一步。为新的外源性底物解离常数通过光谱结合测定法确定,并且证明是与那些天然底物,11脱氧皮质醇和11-脱氧皮质酮的。代谢物在制备规模的生产与CYP11B2依赖性大肠杆菌全细胞系统并通过HPLC纯化。使用NMR光谱法,安体舒通的代谢产物被鉴定为11β-OH-螺内酯,18-OH-螺内酯和19-OH-螺内酯。烯睾丙内酯转化为11β-OH-坎利酮,18-OH-烯睾丙内酯,以及对CYP11B2特定的产物11β,18- diOH-坎利酮。因此,CYP11B1和CYP11B2的药品的生物转化作出贡献,应考虑和代谢物应为他们潜在的毒性和药理作用进行测试。在拮抗剂模式中的盐皮质激素受体反式激活测定揭示11β-OH-螺内酯作为药物活性代谢物,而所有其他羟基化产品否定螺内酯和烯睾丙内酯的拮抗剂性质。因此,人CYP11B1和CYP11B2变成了代谢类固醇为基础的药物,以另外的药物的肝依赖性生物转化。与亲本药物的作用相比,在靶位点的代谢物的改变的属性已经被观察到。

缩写

AdRadrenodoxin reductaseAdxadrenodoxinDOC11-去氧例如大肠杆菌 大肠杆菌 MRmineralocorticoid receptorMRAmineralocorticoid受体antagonistNMRnuclear磁性resonanceRSS11脱氧皮质醇(赖希斯坦的物质S)

关键词

AldosteroneHypertensionMineralocorticoid受体antagonistsHuman CYP11B1 / CYP11B2Xenobiotic metabolism1

这些作者同等贡献的工作。

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