在心肌醛固酮诱导的线粒体生产超氧阴离子的信号转导途径

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摘要

盐皮质激素受体(MR)拮抗剂降低发病率和死亡率在心脏衰竭患者对他们来说,氧化应激照常使用;然而,日…

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在心肌醛固酮诱导的线粒体生产超氧阴离子的信号转导途径

亮点

醛固酮提神NOX-依赖心肌O2- / H2O2生产线粒体来源的。

的信号传导途径包括EGFR的反式激活和mKATP通道的开度。

药理学抑制以及MR的基因沉默防止醛固酮诱导的ROS产生。

在心肌的氧化应激的降低可以以MR拮抗剂的心脏的有益效果被牵连。

摘要

盐皮质激素受体(MR)拮抗剂降低心脏发病率和死亡率失败的患者对他们来说,氧化应激是平常;但是,这种保护底层的机制尚不清楚。由于醛固酮刺激活性氧物质(ROS)的产品离子在一些组织中,我们探讨其作用和参与大鼠心肌细胞内的途径。醛固酮剂量依赖性心肌切片增加O2-生产。在10 nmol / L的,醛固酮增多O2-至对照的165±8.8%时,不仅由MR防止的效果拮抗剂依普利酮和螺内酯(分别为107±7.8和103±5.3%),而且通过AG1478( 105±8.0%),EGF受体(EGFR)的拮抗剂。类似的结果通过一个慢病毒编码针对MR一个siRNA的直接心肌内注射沉默MR表达获得。上O2-生产醛固酮作用是由mKATP通道开放剂二氮嗪模仿并通过防止及其与5-HD和格列本脲开口,暗示线粒体作为O2-的源极封锁。抑制与鱼藤酮或线粒体通透性转换(MPT)与环孢菌素A或米酵菌酸也取消醛固酮诱导的O2-生产呼吸链。此外,醛固酮作用依赖于NADPH氧化酶和磷酸肌醇3-激酶的活化,如夹竹桃麻素和渥曼青霉素,分别抑制它。 EGF(0.1微克/毫升)同样增加O2-,虽然在这种情况下的MR拮抗剂是没有效果的,这表明EGFR反式激活发生从MR激活下游。 mKATP信道,呼吸链,或MPT的抑制没有阻止Akt磷酸化,支持,它发生在线粒体的上游。重要的是,心肌细胞确认为诱导的线粒体ROS产生在实验醛固酮的源执行在分离心肌细胞。

这些结果使我们推测,MR拮抗剂在心脏衰竭的有益效果可能与在氧化应激的降低。

图形抽象

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缩写

HFheart failureMRmineralocorticoid receptorROSreactive氧speciesmKATPmitochondrial ATP依赖性potassiumEGFRepidermal生长因子receptorMPTpermeability过渡pore5 -HD5-hydroxydecanoateCsAcyclosporine ADHEdihydroethidium

关键词

盐皮质receptorOxidative stresssiRNATransactivation1

两位作者同等贡献手稿。

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