线粒体功能障碍占肾近端小管上皮细胞的醛固酮诱导的上皮 – 间充质转换

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所属分类:疗效
摘要

上皮 – 间质转化(EMT)扮演的肾间质纤维化发病机制中起关键作用。我们以前表明…

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线粒体功能障碍占肾近端小管上皮细胞的醛固酮诱导的上皮 - 间充质转换

摘要

上皮 - 间充质转换(EMT)在发病中起关键作用。肾小管间质纤维化。我们以前表明,醛固酮(阿尔)诱导EMT是依赖于线粒体来源的氧化应激。本实验研究线粒体功能障碍(MTD)是否涉及EMT的发病机制,以及是否过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α(PGC-1α),氧化代谢和线粒体功能的主要调节剂,防止通过提高MTD EMT。醛降低PGC-1α的表达,同时增加它的乙酰化和诱导的MTD,通过氧化应激,线粒体膜电位崩溃,线粒体DNA损伤和线粒体络合物的证明ctivity减少。醛时间依赖性地诱导p66Shc磷酸化和表达。盐皮质激素受体拮抗剂依普利酮和p66Shc短干扰RNA防止阿尔诱导的MTD和EMT,通过α平滑肌肌的下调肌动蛋白和上调E-钙粘蛋白的证明。线粒体DNA耗尽通过溴化乙锭或线粒体转录因子A抑制性RNA(RNAi)的诱导的MTD,进一步促进EMT。 RNAi介导的诱导MTD和EMT PGC-1α的抑制,而PGC-1α的过度表达抑制醛 - 诱导的M​​TD和抑制EMT。同样,无声交配型信息调节2同系物1(SIRT1),的过表达 PGC-1α,或活化剂SIRT1白藜芦醇的基因上游恢复阿尔诱导的MTD和EMT通过上调PGC-1α。这些网络连接ndings,这暗示了MTD作用在EMT和建议,SIRT1和PGC-1α协调,以改善线粒体功能和EMT,可以指导我们的治疗策略,肾间质纤维化。

图形抽象

[123 ]醛固酮(阿尔)触发p66Shc磷酸化和随之而来的线粒体ROS产生,导致线粒体功能(mtDNA损伤和线粒体酶活性降低)的恶化,并进一步促进上皮 - 间充质转换。虚线指示的干预位点

下载:下载高分辨率图像(110KB)下载:下载全尺寸图像线粒体功能障碍占肾近端小管上皮细胞的醛固酮诱导的上皮 - 间充质转换

亮点

►阿尔诱导p66Shc磷酸化,并进一步促进MTD和EMT。内源性p66Shc的►抑制通过siRNA块阿尔诱导的MTD和EMT。通过溴化乙锭►mtDNA的耗尽或通过RNAi敲低PGC-1α或TFAM的诱导MTD和EMT。 PGC-1α防止►过表达醛 - 诱导的M​​TD和抑制EMT。 ►SIRT1的过表达或活化抑制醛 - 诱导的M​​TD和EMT经由PGC-1α。

关键词

上皮 - 间充质transitionMitochondrial dysfunctionOxidative stressAldosteroneFree radicals1

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